Programas en curso

banner-principal-fast

Programas en Curso

Cuando termines de leer esta página, este gráfico no sólo tendrá sentido para ti, sino que te dará alegría.

Este es el actual proceso de desarrollo de fármacos para el Síndrome de Angelman:

Cada flecha representa un programa diferente.

Muchos de estos programas han sido o todavía son financiados por FAST. Pero este gráfico también incluye aquellos que no lo son. En FAST, nuestro trabajo consiste en supervisar todos los programas prometedores del SA y garantizar que la comunidad tenga una visión general del panorama completo.

Ahora, vamos a desglosar todo esto.


La “terapia génica” se refiere típicamente a la sustitución del gen faltante, UBE3A. Esto se logra comúnmente mediante la administración a través de un virus o un “vector viral” que transporta el gen faltante o no funcional (UBE3A). La proteína UBE3A es una enzima y cuando esta falta, también puede ser reemplazada a través de la terapia de reemplazo enzimático (ERT). Para nuestros propósitos, “terapia genética dirigida” puede significar tanto la “sustitución o edición de genes” de la copia materna como la “activación génica” de la copia paterna, razón por la cual organizamos nuestros programas según esas categorías generales.

Pilar 1:

El Pilar 1 consiste en programas terapéuticos que se centran en reemplazar el gen UBE3A faltante o no funcional, o la proteína, en el cerebro de las personas que viven con el síndrome de Angelman. Actualmente, hay tres tipos de estrategias que se utilizan en este pilar, aunque diferentes programas las emplean de manera distinta. Estas son:

  • Terapia de Reemplazo Génico mediante un Virus Adenoasociado (AAV-GT,  por sus siglas en inglés)El AAV implica la entrega de una copia sana del gen UBE3A faltante o no funcional directamente en las células del cerebro, llamadas neuronas. Esto permite que estas neuronas produzcan la proteína que está ausente o no funciona correctamente, la proteína ligasa de ubiquitina (UBE3A). Hay diferentes formas de administrar este tipo de terapia. Puede ser a través de una inyección en el líquido cefalorraquídeo (LCR), en la base del cráneo (ICM; intracisterna magna) o en el líquido ventricular (ICV; intracerebroventricular), directamente en el tejido del cerebro (intraparenquimatosa), o a través de una vena (intravenosa). Las venas generalmente no son adecuadas para administrar la mayoría de los AAV para desordenes que afectan el funcionamiento del cerebro ya que estos virus actualmente no atraviesan las barreras vasculares del cerebro (barrera hematoencefálica) en humanos y, por lo tanto, no pueden ingresar adecuadamente en las neuronas, que es donde los necesitamos. Actualmente hay 5 programas de AAV-GT en desarrollo, 3 de los cuales están siendo o han sido financiados por FAST.
  • Terapia Génica de Células Madre Hematopoyéticas mediante un Lentivirus (HSC-GT, (“HSC-GT”, por sus siglas en inglés): HSC-GT implica introducir el gen UBE3A en las propias células sanguíneas del paciente, que son células jóvenes que todos tenemos en la médula ósea y que pueden crecer o diferenciarse en cualquier tipo de célula sanguínea porque son muy jóvenes. Estas células pueden ser extraídas mediante una extracción de sangre (leucoaféresis), y el gen modificado UBE3A puede ser añadido a esas células fuera del paciente. Luego, esas células pueden ser inyectadas de nuevo en el paciente a través de su vena, y pueden incorporarse de nuevo en la médula ósea para que todas las diferentes líneas de células sanguíneas (por ejemplo, glóbulos rojos, glóbulos blancos, plaquetas, etc.) contengan el nuevo gen UBE3A. Una vez que estas células están dentro de la médula ósea, viajan por el torrente sanguíneo y pueden atravesar la barrera hematoencefálica. Una vez dentro del cerebro, se sitúan junto a las neuronas (células microgliales) y liberan esta nueva proteína UBE3A que fue producida, la cual las neuronas de las personas con SA no tienen y pueden captar. Las modificaciones a este gen se realizan de manera que las neuronas puedan captar la proteína en todo el cerebro. Esto se denomina corrección cruzada, donde la proteína UBE3A puede ser secretada y captada por muchas neuronas en la zona. Actualmente hay un programa de HSC-GT en desarrollo, y está totalmente financiado por FAST.
  • Terapia de Reemplazo Enzimático (ERT, por sus siglas en inglés): Consiste en reemplazar la proteína UBE3A, no el gen. Se administra a través de un pequeño depósito bajo el cuero cabelludo, donde el tratamiento se libera lentamente en el líquido que baña el cerebro. Esto se modificaría para ingresar a las neuronas y funcionar dentro y fuera de las mismas, donde es más funcional. Actualmente hay un programa en desarrollo, financiado por FAST.

Pilar 2:

El Pilar 2 consiste en programas terapéuticos que se centran en “activar el gen del padre” mediante la activación de la copia silenciada paterna (del papá) del gen UBE3A en las neuronas. Actualmente, hay cuatro tipos de estrategias que se utilizan en esta categoría, aunque diferentes programas las emplean de manera distinta. Estas son:

  • Oligonucleótidos Antisentido (ASO, por sus siglas en inglés): Los ASO involucran el uso de una combinación de ARN y ADN sintéticos para unirse al ARN del UBE3A-ATS (transcrito antisentido), que es responsable de silenciar la copia paterna del gen UBE3A en las neuronas. Estos fármacos están diseñados para ser muy específicos en cuanto al lugar en que se unen al UBE3A-ATS y tienen como objetivo descilenciar el gen paterno UBE3A. Actualmente hay 3 programas en desarrollo que adoptan este enfoque, 1 de los cuales fue financiado por FAST y adquirido por Ultragenyx en 2022.
  • Sistema de Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Interespaciadas (CRISPR): CRISPR consta de dos componentes: una enzima llamada enzima CAS, que puede cortar el ADN (CAS9 o proteína asociada a CRISPR 9) o el ARN (CAS13, CASX, entre otros), y un ARN guía (gRNA) que puede reconocer secuencias específicas de ADN o ARN para cortar. Para el síndrome de Angelman, CRISPR-CAS implicaría encontrar la secuencia del genoma humano que, si se interrumpe, podría inhibir permanentemente al UBE3A-ATS y evitar que silencie el gen paterno UBE3A. Esto se administra en el cerebro mediante un vector viral o un método de entrega novedoso basado en no viral, llamado RNP-STEP. Garantizar que podamos llegar a suficientes neuronas para lograr una expresión paterna robusta de UBE3A es clave. Luego, el gRNA se une al ADN o ARN, y la enzima de corte (CAS) rompe la cadena, impidiendo su función. Después de esto, pueden modificar, eliminar o insertar nuevas secuencias en esa porción específica de ADN o ARN que se cortó. Actualmente hay al menos 4 programas en desarrollo, de los cuales 2 están financiados por FAST.
  • Factores de transcripción artificiales/ dedos de Zinc (“ATF”, por sus siglas en inglés): Un cuarto enfoque, ATF/ZF, consiste en tratar de unir el UBE3A-ATS en una zona promotora específica, lo que resulta en la desactivación del silenciamiento (des silenciamiento) del gen UBE3A paterno, de forma similar a un “ASO” o “CRISPR”. Esto puede administrarse de muchas maneras, una de las cuales es a través del vector viral AAV. FAST ha apoyado esta investigación en la Universidad de California en Davis.
  • RNA en forma de horquilla corta/microRNA (shRNA/miRNA por sus siglas en inglés respectivamente): Un quinto enfoque en el que fragmentos de ARN que se entregan a las neuronas, a menudo transportados en un vector viral AAV, se unen al UBE3A-ATS y activan la copia paterna silenciada del gen UBE3A en las neuronas.

Pilar 3:

El Pilar 3 consiste en programas terapéuticos que se centran en “objetivos posteriores para tratar síntomas” al abordar diferentes vías moleculares y proteínas efectoras afectadas por la falta de la proteína UBE3A. Estos fármacos generalmente buscan mejorar la comunicación de las neuronas en la sinapsis. Actualmente, hay cuatro tipos de estrategias que se utilizan en este pilar, aunque diferentes programas las emplean de manera distinta. Estas son:

  • Suplementos de cetonas exógenas: Uso de cetonas exógenas para inducir cetosis como forma de controlar las convulsiones y mejorar el comportamiento cognitivo.
  • Modulador alostérico positivo de GABAaɑ5 (“GABAaɑ5”, por sus siglas en inglés): Restaurar la señalización GABAérgica deficiente como una forma de mejorar potencialmente las convulsiones y/o la cognición. Este programa se encuentra actualmente en fase de investigación y en ensayo clínico.
  • Ligandos IGF-1 e IGF-2 (NNZ-2591): Regular la disponibilidad de los factores de crecimiento semejantes a la insulina (IGF por sus siglas en inglés) IGF tipo 1 e IGF tipo 2 para corregir parte de la sinaptopatía observada en personas con SA permitiendo una mejor comunicación neuronal. Este programa se encuentra actualmente en fase de investigación y en un ensayo clínico.
  • Factor neurotrófico derivado del cerebro (“BDNF”, por sus siglas en inglés): Utiliza un objetivo posterior de UBE3A para regular los déficits de aprendizaje y memoria en la sinapsis.

En la actualidad, hay al menos 5 fármacos candidatos en fase de desarrollo, 4 de ellos financiados por el programa FAST.

Analicemos de nuevo el proceso de desarrollo de fármacos para el Síndrome de Angelman:

Necesitamos más flechas, y que estén más a la derecha. No obstante, para una enfermedad poco frecuente en un panorama competitivo y un espacio de inversión en biotecnología en declive, este es un panorama muy prometedor.

Ahora que comprendes los Pilares 1 a 3, podrás entender por qué la última pieza del rompecabezas es tan importante:

Pilar 4:

Puede parecer la parte menos emocionante de la hoja de ruta, pero es vital, ya que incluye todo el trabajo que debe realizarse en torno al desarrollo de fármacos, tanto antes como después, para garantizar que avance de manera segura y rápida. Este pilar abarca una amplia gama de tareas, que incluyen:

  • Creación de modelos animales y líneas celulares para cada genotipo. ¡Ningún posible tratamiento puede ser probado en humanos sin ellos!
  • Consorcio de Biomarcadores y Medidas de Resultado del Síndrome de Angelman (ABOM). Este consorcio reúne a cientos de personas implicadas en el síndrome de Angelman, incluyendo empresas farmacéuticas, médicos, equipos de investigación traslacional, expertos en regulación y grupos de defensa de pacientes, con el fin de lograr criterios de valoración y biomarcadores avanzados necesarios para medir con precisión el efecto de un medicamento en los pacientes de los ensayos clínicos.
  • Registro Global del Síndrome de Angelman (“GASR”, por sus siglas en inglés). GASR, que ya se encuentra en español, ayuda a las compañías farmacéuticas a comprender el alcance de la enfermedad en función de los datos aportados por quienes mejor conocen a los pacientes: sus cuidadores. Más información sobre GASR aquí www.angelmanregistry.info
  • Estudio de Historia Natural: Esta base de datos informados por médicos, está en funcionamiento hace 16 años y ahora incluye más de 500 pacientes a nivel global. Ha sido fundamental para ayudar a diseñar ensayos clínicos y comprender cómo se desempeñan los pacientes en diversos criterios de valoración y medidas de resultado. El proyecto en USA ha sido fundado por el Instituto Nacional de Salud, por la FDA y ahora por el equipo colaborador de ABOM. También hay nuevos EHN a nivel global como en el Reino Unido y España
  • Estudio Observacional de Corte Transversal (EOCT): En el 2024, FAST LatAm lanzará el primer EOCT en 3 países de Latinoamérica. El objetivo de este estudio es identificar y caracterizar la población latinoamericana mediante un conjunto de evaluaciones robustas. Esto permitirá sentar las bases para futuros ensayos clínicos.
  • FAST Search & Rescue (búsqueda y rescate): Este programa se lanzó a principios de 2022 y está siendo impulsado como una iniciativa de colaboración para unir a la comunidad mundial e identificar a todas las personas del mundo que viven con síndrome de Angelman. Este programa cuenta con el apoyo de más de una docena de médicos e investigadores, incluidos genetistas, neurólogos, expertos en gestión de datos, médicos especializados en síndrome de Angelman y organizaciones y asociaciones para conocer más de este proyecto haz clic aquí www.angelmansearchandrescue.org
  • Pruebas de detección para recién nacidos (Tamizaje Neonatal): La evaluación de cada bebé en una población conocida nos dará la verdadera tasa de incidencia del SA, lo que ayuda a las compañías farmacéuticas a estimar cuántas personas podrían beneficiarse potencialmente de los tratamientos que se están desarrollando. En el futuro, los bebés examinados para el SA al nacer podrían recibir terapias aprobadas de inmediato, posiblemente antes de la aparición de los síntomas, alentando a su vez a que más empresas consideren trabajar duro en las opciones terapéuticas para el SA.
  • El Centro Rush de Neurociencia Pediátrica F.A.S.T para la Investigación Traslacional: Sede mundial para la formación de personas en la realización de ensayos clínicos neuro genéticos y la administración de terapias intervencionistas innovadoras. Más información sobre el centro aquí link a https://cureangelman.org/rush-fast-center y lea sobre él en el Wall Street Journal.