Dados  los ensayos clínicos actuales y próximos, existe gran entusiasmo ante  la posibilidad de que nuestros seres queridos con SA puedan recibir un tratamiento que mejore drásticamente sus síntomas. En el lenguaje utilizado para describir los ensayos y los correspondientes avances en la ciencia terapéutica se utiliza un lenguaje que incorpora términos como  «modificador de la enfermedad» y «cambio profundo». Escuchar esto solo aumenta la esperanza de que podamos ver progresos significativos en aquellos con SA y que estarán recibiendo su oportunidad tan esperada. Nuestras esperanzas son altas.

Esta exuberancia debe moderarse con el reconocimiento de que el cambio lleva tiempo. Diferentes estudios en ratones y ratas con SA han revelado que los cambios obtenidos de un tratamiento se pueden ver muy rápidamente. Sin embargo, debemos reconocer que, aparte de lo obvio, los ratones y las ratas se desarrollan mucho más rápido que los humanos; un ratón de 3 a 6 meses es equivalente a un ser humano de 20 a 30 años. Por lo tanto, cuando evaluamos la mejora de los síntomas en un roedor (también conocido como rescate del comportamiento) 8 semanas después de administrar un tratamiento, sería equivalente a las pruebas que se realizarían décadas después del tratamiento en un ser humano. Tenemos que pensar en esto cuando establecemos nuestras expectativas.

¿Qué significa esto para las personas con SA? ¿Qué tan rápido podemos esperar ver resultados significativos de los posibles tratamientos que se están desarrollando para humanos? La respuesta es probablemente un poco más larga de lo que todos queremos, y es posible que debamos ser pacientes mientras mantenemos la esperanza y el optimismo de que puede ocurrir una diferencia.

Si enmarcamos el razonamiento detrás de esto, es posible afirmar que los niños neurotípicos tardan años en transitar la secuencia de sus etapas de desarrollo. Si bien muchos de estos cambios pueden observarse visiblemente, otros métodos, como los electroencefalogramas (EEG), pueden cuantificar y confirmar estos cambios. Es por eso, que los EEG son excelentes biomarcadores para SA y, probablemente, son uno de los biomarcadores más objetivos que tenemos actualmente. Este instrumento cuenta con el respaldo de médicos y socios de la industria que trabajan juntos a través del Consorcio de Biomarcadores y Medida de Resultados del Síndrome de Angelman (ABOM).

¿Qué es un EEG? Cuando las neuronas del cerebro se conectan envían señales entre sí, creando ondas eléctricas. Estas ondas se mueven en ciclos de velocidad por segundo y se miden en  Hertzios (Hz), y pueden ser medidas en un EEG. La mayoría de nosotros conocemos los EEG como la herramienta que usamos para identificar y comprender las convulsiones, pero también tienen el potencial de ayudar a los investigadores de SA a identificar los cambios provocados por el tratamiento, ya que se puede medir diferentes potencias de las ondas cerebrales, y cada uno de ellos representa cosas diferentes.

Para comprender la ciencia de los EEG, profundicemos en la ciencia de las ondas cerebrales. Las ondas cerebrales se dividen en 5 bandas principales:

Delta 1-4Hz: las ondas delta son el tipo más lento y se observan principalmente durante el sueño en cerebros neurotípicos.

Theta 4-10Hz: Las ondas theta son necesarias para el sueño REM y los bebés pasan la mayor parte de su tiempo en esta frecuencia. Theta es importante para la imaginación y la creatividad.

Alpha 8-12Hz: las ondas alfa son importantes para la memoria de trabajo y el rendimiento cognitivo.

Beta 12-30 Hz: los adultos neurotípicos que realizan actividad mental muestran ondas beta a partir de 14 Hz.

Gamma >30 Hz: las ondas gamma se pueden ver durante la atención enfocada y la ejecución de tareas motoras. Facilitan la comunicación neuronal y el procesamiento cognitivo eficiente.

Mirando con más detalle, encontramos que en diferentes etapas del desarrollo, diferentes ondas cerebrales dominan el fondo.

-Recién nacidos neurotípicos: frecuencia 3-4Hz (delta)

-6 meses: 4-5Hz (theta)

-12 meses: 5-7 Hz (theta)

-3 años: 8Hz (alfa)

Las personas con SA generalmente muestran una actividad delta distinta en su EEG con una potencia delta más alta en comparación con sus pares neurotípicos. Esto es medible (cuantificable) y consistente en SA. Un estudio de 2021 asoció la anomalía del EEG con la gravedad de los síntomas en el SA. Otro estudio de 2021 mostró que la potencia  delta predice de manera consistente la función cognitiva en SA. Con la edad, las personas con SA pueden progresar al rango theta, pero es raro que alcancen alfa. Sin embargo, ahí es donde debemos estar para maximizar el aprendizaje. Además, la potencia delta de 2-4 Hz se observa en casi el doble de la cantidad en personas con SA en comparación con los niños neurotípicos de 4 a 8 años.

Los niños neurotípicos más pequeños tienen la onda theta más pronunciada. Los niños neurotípicos a la edad de 6-7 años suelen mostrar un rango de frecuencia de EEG de 8-9Hz. Los niños de 9 a 11 años que hablan oraciones claras y complejas se caracterizan por una expresión de ritmo alfa en los patrones de EEG. La edad a la que los niños aprenden a leer está estrechamente relacionada con su nivel de desarrollo del habla.

Más allá de alcanzar frecuencias de EEG óptimas, los científicos han demostrado que los patrones detrás de estas formas de onda son importantes. Un estudio logró vincular el patrón de asimetría de las ondas alfa y beta entre el lado izquierdo y derecho del cerebro con los niveles de inteligencia en adultos neurotípicos. Se mostraron niveles bajos de coeficiente intelectual entre aquellos con actividad cerebral izquierda dominante, mientras que los niveles medios de coeficiente intelectual estaban equilibrados del lado derecho. Aquellos con alto coeficiente intelectual medido mostraron actividad alfa dominante derecha y actividad beta dominante izquierda. Otro estudio muestra que los bebés neurotípicos muestran un dominio del hemisferio derecho de la sinaptogénesis (la formación de sinapsis) en el primer año. La esperanza podría ser que las terapias exitosas puedan mostrar cambios en el EEG que reflejen menos asimetría con el tiempo.

Un estudio reciente confirma que las frecuencias de EEG que aumentan con el tiempo en niños neurotípicos reflejan la sinaptogénesis y la mielinización (un proceso celular neuronal que mejora la velocidad de transmisión de la información neuronal a lo largo de las fibras neuronales). La mielinización es clave para la función motora normal, la función sensorial y la cognición. Los estudios también han demostrado que tanto la sinaptogénesis como la mielinización se ven afectadas negativamente por el SA, y nos gustaría ver cambios en ambos con una terapia significativa y efectiva. Sin embargo, la sinaptogénesis y la mielinización toman tiempo. Estos son procesos físicos que no suceden de la noche a la mañana. En los niños neurotípicos, la sinaptogénesis lleva años.

Para ser más específicos, la sinaptogénesis no ocurre en todas las diferentes áreas del cerebro al mismo tiempo. Los estudios han confirmado que la sinaptogénesis en áreas de producción del habla no ocurre antes de los 7 u 8 meses y continúa hasta los 4 años de edad en niños neurotípicos.

Para las terapias que afirman mejorar la función cerebral, necesitamos medidas objetivas, o biomarcadores, que puedan capturar este cambio, que esperamos pueda ocurrir mucho antes de que veamos una mejoría sintomática. El EEG podría ser este biomarcador con mejoras en las ondas cerebrales que se acerquen cada vez más a lo normal. Así podremos observar cómo la frecuencia Hz aumenta con el tiempo y se desplaza hacia estos rangos neurotípicos. Un estudio de 2022 desarrolló un modelo de EEG basado en datos de historia natural humana y analizó los niveles de ube3a de ratones tratados con oligonucleótidos antisentido (ASO) para desarrollar un modelo que permitiría que la potencia delta funcione como un biomarcador mecánico para posibles tratamientos. También debemos considerar que los ensayos para la mejora clínica duren más de 12 semanas si queremos darle a cualquier potencial terapéutico, la oportunidad de mostrar un cambio clínico importante. Esto podría venir mucho después del cambio detectado con un biomarcador.

Cada vez más, se está construyendo un consenso: el SA es una condición para la cual es posible una terapia significativa. Permanecemos firmes en la búsqueda de estos tratamientos y reconocemos que cuando lleguen, los cambios en nuestros seres queridos pueden ocurrir y ocurrirán. Pero observamos que este proceso es complejo y deberíamos esperar que sea largo. Roma no se construyó en un día y los cambios neuronales también llevarán tiempo. Estamos listos.

Autores: Isabel Orellana, Evelin Dietrich, David Gurzick, Ph.D., abril de 2022

Referencias

1-https://www.jax.org/research-and-faculty/research-labs/the-harrison-lab/gerontology/life-span-as-a-biomarker

2-  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK390356

3- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8622755/

4- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8283185/

5- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5422949/

6-  https://www.researchgate.net/publication/273425298_Asymmetry_Pattern_of_Resting_EEG_for_Different_IQ_Level

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