Glosario Síndrome de Angelman

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Glosario Síndrome de Angelman

ADN:

(Ácido Desoxirribonucleico)

  • La molécula que lleva la información genética para el desarrollo y la función de un organismo. El ADN está formado por una doble hélice, que son dos cadenas enlazadas que se enrollan entre sí y se conectan mediante pares de ácidos nucleicos o moléculas, y a menudo se codifican con las letras: ATCG.

ARN -Ácido Ribonucleico

  • El ácido ribonucleico está presente en todas las células vivas que contienen la instrucción para hacer proteínas. Estas moléculas están presentes en la mayoría de los organismos vivos y están formadas por nucleótidos, que son azúcares unidos a bases que incluyen las letras: AGUC. El ARN es esencial para la mayoría de las funciones biológicas y generalmente se produce según las secuencias de ADN en el genoma mediante un proceso llamado transcripción. El ARN contiene la instrucción para hacer proteínas.

ARN de Interferencia de (ARNi)

  • Un proceso celular natural que regula la expresión génica. La ARNi ocurre cuando moléculas pequeñas de ARN inhiben la expresión de un gen específico o genes.

Biomarcador

  • Un indicador/ marcador biológico que es una medida objetiva del estado de una enfermedad. Este marcador puede ser eléctrico, como la potencia delta en el EEG, o molecular, como UBE3A en el líquido cefalorraquídeo. Estos marcadores están destinados a medirse a lo largo del tiempo para que los cambios puedan documentarse bioquímicamente o electrofisiológicamente.

Células Madre Pluripotentes Inducidas (iPSC)

  • Las iPSC se derivan de células maduras en el cuerpo, como la piel o la sangre, y pueden ser reprogramadas de nuevo a células muy jóvenes que les permiten crecer en un tipo celular determinado, como las neuronas. Esto les permite utilizarse como herramientas con fines de prueba e investigación.

Consejo Asesor Científico

  • Un grupo de voluntarios de FAST compuesto por científicos y clínicos que revisan subvenciones, asesoran sobre nuevas ideas científicas y respaldan programas en curso en el ámbito académico e industrial

Consejo Internacional de Investigación sobre el Síndrome de Angelman

  • Un consejo que reúne a expertos mundiales dentro y fuera del ámbito del síndrome de Angelman para ayudar a avanzar en el desarrollo de medicamentos para el SA, asegurando que se identifiquen todas las vías de investigación, reduciendo los riesgos de las nuevas plataformas terapéuticas y fomentando esfuerzos colaborativos.

CRISPR

  • Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Interespaciadas (en inglés: Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)
  • Una herramienta de edición genética que utiliza una guía de ARN (gRNA) para reconocer ADN o ARN y dirige una enzima para cortar una secuencia específica. Este enfoque terapéutico busca restablecer Ube3a paterno diseñando un CRISPR que corte UBE3A-ATS, permitiendo la expresión génica paterna. También se puede utilizar para corregir errores de escritura en el genoma o para activar genes que son haploinsuficientes.

Criterios de valoración (Endpoints)

  • Un consejo que reúne a expertos mundiales dentro y fuera del ámbito del síndrome de Angelman para ayudar a avanzar en el desarrollo de medicamentos para el SA, asegurando que se identifiquen todas las vías de investigación, reduciendo los riesgos de las nuevas plataformas terapéuticas y fomentando esfuerzos colaborativos.

Distonía

  • Un trastorno neurológico del movimiento caracterizado por contracciones musculares involuntarias (no deseadas) que causan movimientos lentos y repetitivos o posturas anormales.

Edición de Genes

  • Una tecnología que permite cambiar o editar partes del genoma, ya sea el ADN o el ARN. Esto se puede utilizar para crear herramientas que imitan trastornos genéticos y también para corregir ciertos trastornos genéticos. Esto resulta en la eliminación del ADN o ARN existente o en la inserción o reemplazo de ADN o ARN.

Ensayo Clínico

  • Un estudio de investigación en el que los investigadores prueban formas potenciales de detectar, tratar o prevenir un trastorno

Entrega (Delivery)

  • El mecanismo mediante el cual se administra un tratamiento al sistema nervioso central del cuerpo; la entrega puede incluir la ruta de administración (por ejemplo, cerebral, médula espinal, intravenosa, etc.) y cómo el tratamiento llega a su ubicación objetivo (por ejemplo, mediante un vector viral, células madre de médula ósea, RNP, etc.).

Estudio Clínico Observacional

  • Un tipo de estudio clínico en el que se identifican, observan y evalúan a los participantes en busca de resultados biomédicos o de salud. Por lo general, en este tipo de ensayo clínico no se introduce ningún medicamento.

Estudio de Historia Natural (NHS)

  • Un estudio clínico observacional que tiene como objetivo realizar un estudio prospectivo y longitudinal de la historia natural de niños y adultos con el síndrome de Angelman mediante medidas observadas por el investigador y reportadas por los padres para obtener datos útiles para futuros ensayos clínicos.

Factores de Transcripción Artificial/Dedos de Zinc (ATF-ZF)

  • Un enfoque terapéutico que consiste en algo llamado “proteínas reguladoras”, las cuales están compuestas por unidades modulares personalizadas para evitar que el UBE3A-ATS silencie la copia paterna del gen UBE3A, permitiendo así su expresión en las neuronas.

Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF) 

  • Una proteína que desempeña un papel crucial en el aprendizaje y la memoria en el cerebro. Los niveles de BDNF son deficientes en el Síndrome de Angelman y sirven como un posible enfoque terapéutico dirigido aguas abajo.

FDA – Administración de Alimentos y Medicamentos 

  • Agencia gubernamental en los Estados Unidos encargada de proteger la salud pública al garantizar la seguridad, eficacia y seguridad de medicamentos para humanos y veterinarios, productos biológicos (como terapias celulares y génicas), dispositivos médicos, suministro de alimentos, cosméticos, etc.

Fenotipo

  • Las características observables de un individuo resultantes de su genotipo. En el SA, esto puede ser su capacidad para caminar, hablar, dormir, tener convulsiones, etc.

GABA – Ácido Gamma-Aminobutírico 

  • El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es un neurotransmisor inhibitorio en el cerebro que desempeña un papel crucial en la regulación de la actividad cerebral. La función principal de GABA es inhibir o reducir la actividad excesiva de las neuronas, lo que puede llevar a la sobreestimulación y condiciones como la ansiedad, el estrés e incluso las convulsiones.

Gen

  • Un segmento de ADN que puede codificar una proteína específica. Cuando los genes faltan o las letras están mal escritas, esto puede llevar a una proteína no funcional o inexistente.

Genoma 

  • Conjunto completo del material genético de un organismo, incluyendo todos sus genes. Esto sirve como un plano genético o manual de instrucciones para el crecimiento, desarrollo, funcionamiento y reproducción de ese organismo; el genoma está codificado en el ADN (ácido desoxirribonucleico) de las células de un organismo.

Genotipo

  • Se refiere a la composición genética específica o combinación de genes que posee un organismo individual. El Síndrome de Angelman tiene 5 genotipos: Deleción, Mutación, UPD (duplicación uniparental), ICD (disomía isodisomía cromosómica) y Mosaico.

Impronta

  • El proceso por el cual solo se expresa una copia de un gen en un individuo (ya sea materna o paterna), mientras que la otra copia se suprime o “silencia”
  • Investigación de Nuevos Medicamentos (IND-enabling) 
  • Un hito clave antes de los ensayos clínicos en humanos, donde se determinan diversas propiedades de seguridad, toxicología, farmacología y farmacocinética. Estos estudios ayudan a definir las propiedades y a reducir los riesgos de los candidatos terapéuticos apropiados para un ensayo clínico.

Investigación Traslacional

  • El proceso de convertir observaciones en el laboratorio, la clínica y la comunidad en intervenciones que mejoren la salud de las personas.

Materna/o 

  • Características genéticas o factores heredados de la genética o alelo materno. UBE3A solo se expresa a partir del alelo materno en las neuronas y la copia paterna se silencia debido al UBE3A-ATS.

Medidas de Resultado

  • Una medida o prueba para determinar si un tratamiento o terapia tiene un efecto. Por lo general, esta evaluación se realiza antes de un tratamiento/terapia para obtener resultados de referencia y luego se vuelve a administrar después de la intervención para medir los cambios debidos a la intervención.

Metilación

  •  La metilación es una modificación química del ADN que puede afectar la expresión génica. La prueba de metilación es un tipo común de prueba diagnóstica en el síndrome de Angelman (SA) utilizada para determinar si UBE3A tiene una metilación anormal. Si la prueba de metilación es anormal, los genotipos esperados incluyen: deleción, UPD y ICD. Si es normal, un genotipo de mutación aún puede ser posible después de analizar la secuencia del gen UBE3A.

Modelo de Ratón (Ratón con SA)

  • El ratón es el modelo mamífero principal para estudiar enfermedades humanas. Existen varios modelos de ratones con SA, que han logrado reproducir muchos de los síntomas como trastornos del equilibrio, ansiedad, desafíos en el aprendizaje y la memoria, disfunción motora, mayor susceptibilidad a convulsiones y un EEG anormal.

Novedoso 

  • Un adjetivo que describe algo nuevo y único en el campo de la investigación, por ejemplo, un método de administración o terapia.

Objetivos Aguas Abajo (Downstream Targets)

  • Un enfoque terapéutico sintomático que se centra en diferentes vías moleculares y proteínas efectoras afectadas por la ausencia de la proteína UBE3A.

Oligonucleótidos Antisentido (ASO)

  • Un enfoque terapéutico que utiliza moléculas de ARN o ADN modificadas que se unen al ARN del UBE3A-ATS (transcripto antisentido UBE3A). El UBE3A-ATS es responsable de silenciar el gen UBE3A paterno mediante un proceso llamado impronta genética. Al unirse al transcripto antisentido específico, el ASO impide que el UBE3A-ATS silencie el gen UBE3A paterno.

ORCA -Medida de Habilidad de Comunicación Reportada por el Observador

  • Una medida de resultado reportada por el cuidador que separa la comunicación en tres conceptos principales: comunicación expresiva, receptiva y pragmática. Esta medida fue desarrollada por FAST en colaboración con la Universidad de Duke específicamente para el SA y ahora se está utilizando para otras 14 enfermedades del neurodesarrollo poco frecuentes. El ORCA se está utilizando en todos los ensayos clínicos activos para el SA y es el primer criterio de valoración desarrollado específicamente para la población con SA.

Organoides 

  • Cultivos tridimensionales de tejidos derivados de células madre. Los organoides son cultivos autoorganizados que pueden diseñarse para replicar gran parte de la complejidad de un órgano y caracterizar y probar diversos enfoques terapéuticos. Para el SA, se han desarrollado organoides corticales cerebrales para cada genotipo.

Paterno

  • Características genéticas o factores heredados de la genética o alelo paterno. UBE3A solo se expresa a partir del alelo materno en las neuronas y la copia paterna se silencia debido al UBE3A-ATS.

Preclínico

  • Se refiere a cualquier investigación que investiga un enfoque terapéutico potencial antes de la evaluación clínica en humanos.

Pilar 1

  • Pilar de la hoja de ruta estratégica de FAST que se centra en reemplazar la copia materna faltante o no funcional del gen o proteína UBE3A en las neuronas del cerebro. Esto incluye plataformas terapéuticas como AAV-GT, HSC-GT, ERT, etc.

Pilar 2

  • Pilar de la hoja de ruta estratégica de FAST que se centra en activar la copia silenciada del gen paterno UBE3A en el cerebro. Esto incluye enfoques terapéuticos como ASOs, CRISPR, ATF-ZF, miRNA, etc.

Pilar 3

  • Pilar de la hoja de ruta estratégica de FAST que se centra en diferentes vías moleculares y proteínas efectoras afectadas por la falta de la proteína UBE3A. Estos medicamentos generalmente tienen como objetivo mejorar la comunicación de las neuronas en la sinapsis (unión entre las dos neuronas).

Pilar 4

  • Pilar de la hoja de ruta estratégica de FAST que se centra en apoyar herramientas de investigación necesarias, desarrollos clínicos y esfuerzos comunitarios para prepararse para ensayos clínicos y aprobaciones de medicamentos para el SA. Esto incluye el desarrollo de centros de capacitación para ensayos clínicos, esfuerzos de tamizaje neonatal, avances en puntos finales y biomarcadores, y la promoción de políticas y visibilidad a nivel mundial.

Registro Global del Síndrome de Angelman (GASR)

  • Un registro que ayuda a las compañías farmacéuticas a comprender el alcance del Síndrome de Angelman basado en los datos aportados por aquellos que conocen mejor a los pacientes: los cuidadores.

Rescate

  • Se refiere a una técnica o enfoque experimental destinado a restaurar o mejorar una función biológica o fenotipo específico que está alterado en un modelo genético o de enfermedad.

Sinapsis

  • Una unión neuronal, que es el sitio de comunicación de impulsos nerviosos eléctricos entre dos neuronas o entre una neurona y una célula muscular. Esta unión se ve afectada en el SA.

Síndrome de Angelman (AS) 

  • Un desorden neurogenético poco frecuente que afecta aproximadamente a 1 de cada 15,000 personas, es decir, aproximadamente 500,000 individuos en todo el mundo; un desorden de un solo gen, UBE3A, causado por la pérdida de función del mismo en el alelo materno ubicado en la región 15q11.2-13.1.

Sistema Nervioso Central (SNC)

  • El cerebro y la médula espinal.

Terapia Génica (GT) 

  • Un enfoque terapéutico que implica introducir, modificar o reemplazar genes específicos dentro de células objetivo con el objetivo de corregir o compensar una condición genética, lo que resulta en la ausencia o pérdida de función de un gen.

Terapia Génica con Células Madre Hematopoyéticas (HSC-GT) 

  • Un enfoque terapéutico en el que las células madre de la médula ósea del propio paciente se extraen del cuerpo, se modifican ex vivo o fuera del cuerpo, y se devuelven al cuerpo con una copia reemplazada del gen faltante o no funcional; en este caso, UBE3A. Una vez que se inyectan de nuevo en el paciente, van a la médula ósea y la llenan con el objetivo de ser liberadas continuamente en el sistema para suministrar al cuerpo una copia saludable. Estas células pueden cruzar desde la sangre hasta el cerebro, lo que se denomina cruzar la barrera hematoencefálica. Una vez que cruzan la barrera hematoencefálica, se convierten en un tipo de célula llamado microglía y secretan la proteína UBE3A en todo el cerebro para que las neuronas la utilicen.

Terapia de Reemplazo de Enzimas (ERT)

  •  Un enfoque terapéutico que reemplaza la proteína UBE3A faltante o no funcional en el cerebro

Transcripto Antisentido de E3 Proteína Ligasa de Ubiquitina (UBE3A-ATS)

  • Pieza de ARN no codificante largo que bloquea la expresión génica del gen paterno UBE3A en humanos.

Trastornos del Neurodesarrollo (TND) 

  •  Un enfoque terapéutico que reemplaza la proteína UBE3A faltante o no funcional en el cerebro

Gen E3 proteína ligasa de ubiquitina(UBE3A) en humanos

  • El gen que codifica la proteína UBE3A en humanos. UBE3A se encuentra en la región 15q11.2-13.1 y generalmente se expresa desde ambos alelos maternos y paternos en todo el cuerpo. Sin embargo, en las neuronas, las células del cerebro, solo se expresa la copia materna del gen UBE3A. Esto se debe al fenómeno de impronta, donde el UBE3A-ATS silencia el gen UBE3A paterno para que no se exprese.

UBE3A

  • Es importante tener en cuenta que cuando se menciona “UBE3A”, se puede estar haciendo referencia al gen, a la proteína o al transcrito antisentido de UBE3A
  • El gen se representa en letras itálicas
  • En humanos: en mayúscula UBE3A
  • En ratones: en minúscula Ube3a
  • La proteína se representa en letras comunes (no itálicas)
  • En humanos: en mayúscula UBE3A
  • En ratones: en minúscula Ube3a
  • En cuanto al Transcripto antisentido, como bloquea un gen (se representa en itálicas) y dependerá de si bloquea a un gen humano (mayúscula) o a un gen de ratón (minúscula)
  • En humanos: mayúscula UBE3A-ATS En ratones: minúscula  Ube3a-ATS

Gen E3 proteína ligasa de ubiquitina (Ube3a) en Ratones

  • El gen que codifica la proteína Ube3a en roedores. Ube3a generalmente se expresa desde ambos alelos materno y paterno en todo el cuerpo, pero en las neuronas, las células del cerebro, solo se expresa la copia materna del gen Ube3a. Esto se debe al fenómeno de impronta, donde Ube3a-ATS silencia el gen Ube3a paterno para que no se exprese.

Proteína ligasa de ubiquitina E3 (UBE3A) humana

  • UBE3A es la proteína humana codificada por el gen UBE3A, cuya pérdida es causal del Síndrome de Angelman (AS). UBE3A es una proteína con diversas funciones en el cuerpo humano, incluida la de dirigir otras proteínas para su degradación

Proteína ligasa de ubiquitina E3 (Ube3a) en Ratones 

  • Ube3a es la proteína modelo de roedores codificada por el gen Ube3a. La proteína Ube3a tiene muchas de las mismas funciones que la proteína UBE3A en humanos. La conservación de la función entre humanos y animales permite a los investigadores modelar el Síndrome de Angelman y probar la eficacia y seguridad de terapias

Transcripto Antisentido de la Proteína de ligasa Ubiquitina E3 (UBE3A-ATS) en humanos 

  • La pieza larga de ARN no codificante que bloquea la expresión del gen paterno Ube3a humanos

Transcripto Antisentido de la Proteína de ligasa Ubiquitina E3 (Ube3a-ATS) en Ratones 

  • La pieza larga de ARN no codificante que bloquea la expresión del gen paterno Ube3a en modelos de roedores.

Upregulate/ aumento de la expresión

  • Un término utilizado en genética y biología molecular para describir el proceso de aumentar la expresión o actividad de un gen o proteína

Vector

  • Un enfoque terapéutico realizado in vivo, que proporciona una copia sana del gen UBE3A ausente o no funcional mediante un vehículo viral llamado Virus Adenoasociado para transportar el gen directamente a las células del cerebro, llamadas neuronas.

Virus Adenoasociado -Terapia Génica (AAV-GT)

  • Cuando se diseñan modelos animales, el genotipo WT se refiere a un animal sin genes mutados. El fenotipo de un ratón WT se considera de funcionamiento “típico” y se puede utilizar como grupo de comparación para animales con el gen mutado, o el modelo de SA.