Genética 201
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Volviendo a los fundamentos de la genética
El cuerpo humano está compuesto por células. En la mayoría de las células del cuerpo, los seres humanos tienen 46 cromosomas organizados en 23 pares. Las células reproductivas, es decir, el óvulo y el espermatozoide, transmiten una copia de cada par de cromosomas, de manera que heredamos una copia de cada cromosoma del óvulo (copia materna) y otra del espermatozoide (copia paterna).
En un cariotipo (una imagen de un conjunto de cromosomas de una célula), los cromosomas se organizan en pares, desde el más grande (cromosoma 1) hasta el más pequeño (cromosoma 22), seguidos por los cromosomas sexuales. La mayoría de los hombres tienen cromosomas sexuales XY, mientras que la mayoría de las mujeres tienen cromosomas XX.
Los cromosomas empaquetan la información genética dentro de nuestras células. Cada cromosoma está compuesto por una secuencia de ADN. Algunas secciones del ADN se denominan genes porque contienen las instrucciones para producir una proteína. Las proteínas desempeñan la mayoría de las funciones dentro de nuestras células y en nuestro cuerpo.
Cada gen proporciona instrucciones específicas para fabricar una proteína determinada. El ADN está formado por una larga secuencia de cuatro sustancias químicas llamadas nucleótidos, identificados con las letras A (adenina), C (citosina), G (guanina) y T (timina). Los nucleótidos se agrupan en pares, llamados pares de bases, y deben estar organizados en un orden específico para cada gen. Estos nucleótidos codifican los bloques de construcción de las proteínas, llamados aminoácidos.
Existen alrededor de 20,000 genes diferentes. Como la mayoría de las personas tienen dos copias de cada cromosoma, también tienen dos copias de cada gen: una heredada del óvulo (materna) y otra del espermatozoide (paterna). Estas copias pueden no ser completamente idénticas, ya que pueden presentar ligeras variaciones que no afectan la función de la proteína. Estas variaciones son las que nos hacen únicos.
Cada gen tiene una secuencia “correcta”, donde los nucleótidos están organizados en un orden específico. Algunas alteraciones en esta secuencia, como duplicaciones (piezas adicionales), deleciones (piezas faltantes) o cambios en los nucleótidos, pueden provocar que una proteína no funcione correctamente.
De ADN a ARN y luego a proteína
El proceso de fabricación de una proteína ocurre en varios pasos, pero el paso intermedio (ARN) suele omitirse para simplificar. Cada gen es leído (o expresado) para producir ARN mensajero (ARNm), que es una copia del ADN con una composición química ligeramente diferente. Básicamente, la célula traduce el ADN en ARNm. El ADN se encuentra en el núcleo de la célula, mientras que la maquinaria que produce las proteínas está fuera del núcleo. Para transmitir las instrucciones a esta maquinaria, el ARNm debe salir del núcleo y llevar el mensaje traducido a la célula. Una vez allí, la maquinaria de ensamblaje de proteínas utiliza el ARNm para construir la proteína.
Cada tres nucleótidos del ADN (y, por lo tanto, del ARNm), llamados codones, codifican un aminoácido. La cadena completa de aminoácidos forma la proteína.
UBE3A y la impronta genética
El gen responsable del síndrome de Angelman, UBE3A, se encuentra en el cromosoma 15. Contiene 2,700 pares de bases de ADN y codifica una proteína con aproximadamente 875 aminoácidos. En 1987, los investigadores descubrieron que el síndrome de Angelman estaba relacionado con una diferencia en el cromosoma 15, y en 1997 identificaron el gen UBE3A como la causa del síndrome.
En la mayoría de las personas, el gen UBE3A está presente en ambas copias del cromosoma 15. La mayoría de las células del cuerpo producen proteína UBE3A a partir de ambas copias del gen. Sin embargo, en las neuronas, el gen UBE3A en el cromosoma paterno está silenciado o “apagado”, mientras que la copia materna está activa o “encendida”. Este proceso se llama impronta genética, un mecanismo de regulación genética en el que una copia del gen se apaga dependiendo de si proviene del padre o de la madre. En las neuronas humanas, solo la copia materna del gen UBE3A produce la proteína necesaria. En todas las demás células del cuerpo, ambas copias del gen UBE3A están activas y producen la proteína.
UBE3A-ATS
El gen UBE3A paterno está silenciado por una hebra de ARN producida a partir del ADN en el cromosoma 15 paterno. Esta hebra se conoce como transcripción antisentido (ATS) o UBE3A-ATS. A veces se denomina ARN largo no codificante (lnc-ARN). El término antisentido se utiliza porque las instrucciones de UBE3A-ATS están codificadas en la dirección opuesta a las instrucciones que producirían la proteína UBE3A.
La transcripción UBE3A-ATS evita que se lea el gen UBE3A en el cromosoma paterno, dejando activa únicamente la copia materna. Aunque aún se están estudiando los mecanismos exactos de este proceso, sabemos que se puede modificar.
Si una persona tiene un problema con el gen UBE3A materno, sus neuronas no pueden producir la proteína UBE3A, ya que el gen paterno está apagado. La falta de proteína UBE3A funcional en el cerebro es lo que causa el síndrome de Angelman.
Genotipos
Existen cinco mecanismos principales que provocan la deficiencia del gen UBE3A materno. Estas diferencias genéticas se conocen como genotipos del síndrome de Angelman:
Deleción
La forma más común de que esto ocurra (~65-75%) es cuando todo el gen se elimina, se borra, aleatoriamente (deleción+SA) y no se puede producir ninguna proteína. Es importante señalar que a la mayoría de las personas con deleción les falta aproximadamente 5-6 millones de pares de bases de ADN, lo que resulta en la deleción no sólo de UBE3A, sino de ~10 genes adicionales que rodean al gen UBE3A.
Mutación
consiste en un “error de ortografía” en una sola letra de la secuencia de 2700 pares de bases de UBE3A (~10-15%). Como consecuencia, la transcripción del gen hacia el ARNm se detiene abruptamente. En otras palabras, la información genética que se estaba copiando para la síntesis de proteínas se interrumpe debido a la mutación, impidiendo la producción normal de la proteína asociada al gen.
UPD
La tercera forma más común se llama disomía uniparental (UPD; ~3-5%). En lugar de haber 1 alelo materno y 1 alelo paterno en las células del cuerpo, en realidad hay 2 alelos paternos, lo que resulta en un “doble silenciamiento” en las neuronas y en la falta de expresión de ambos genes UBE3A.
ICD
La cuarta forma más común se denomina defecto del centro de impronta (ICD; ~3-4%). Se debe a un defecto en el centro de impronta materno, que no debería estar silenciado, pero se silencia por error, como el alelo paterno. Como consecuencia no se expresa UBE3A en las neuronas.
Mosaico
La quinta forma, que es la menos común, se llama mosaicismo (~1%), donde el error no ocurre antes de la fertilización, como ocurre en la mayoría de los otros genotipos, sino que ocurre después de la fertilización durante la embriogénesis. Por lo tanto, la pérdida de la expresión materna de UBE3A, a menudo a partir de un fenómeno de tipo ICD, ocurre solo en cierta proporción de células un poco más tarde en el desarrollo. Esto ocurre generalmente en la mayoría de las células, pero no en todas. Algunas neuronas (estimadas en un 1-40%) del cerebro tienen una expresión materna normal de UBE3A y otras no expresan UBE3A en absoluto.
Para obtener información sobre las pruebas para detectarlos, consulta aquí.
¿Cómo ocurre el síndrome de Angelman?
El síndrome de Angelman no es causado por nada que la madre haya hecho o dejado de hacer antes o durante el embarazo. En la mayoría de los casos, se debe a un evento aleatorio que ocurre durante el desarrollo del óvulo antes de la concepción. En casos más raros, el síndrome puede heredarse de una madre que es portadora, es decir, que no presenta síntomas pero transmite la mutación.
Independientemente del tipo de genotipo, todas las personas con el síndrome de Angelman carecen de proteína UBE3A funcional en sus neuronas. Esta pérdida afecta múltiples funciones neurológicas, lo que explica por qué los síntomas del síndrome de Angelman son relativamente consistentes en todos los genotipos.
¿Qué hace la proteína UBE3A?
La función más conocida de UBE3A es actuar en conjunto con otras proteínas para mantener el equilibrio dentro y fuera de las neuronas. UBE3A facilita un proceso llamado ubiquitinación, que etiqueta proteínas para su eliminación, reciclaje o protección. Sin este proceso, las proteínas pueden acumularse a niveles dañinos o volverse inestables, afectando el funcionamiento neuronal y la coordinación.
Cuando las neuronas carecen de UBE3A, experimentan demasiada excitación y poca inhibición, lo que altera el movimiento, la actividad cerebral, el sueño y otras funciones.
Te invitamos a ver un video sobre UBE3A aquí
Fuente de imágen: Roy B, Amemasor E, Hussain S, Castro K. UBE3A: The Role in Autism Spectrum Disorders (ASDs) and a Potential Candidate for Biomarker Studies and Designing Therapeutic Strategies. Diseases. 2024; 12(1):7. https://doi.org/10.3390/diseases12010007
La proteína UBE3A tiene otras funciones. Agregar ubiquitina a una proteína también puede regular cómo funciona esa proteína. UBE3A puede etiquetar otras proteínas y potencialmente hacer que sean más o menos efectivas en su función, dependiendo de las necesidades de la célula.
También sabemos que UBE3A puede trabajar con otras proteínas para controlar la expresión de otros genes en otros cromosomas, lo que puede ser independiente de su trabajo con la ubiquitina. En última instancia, comprender las funciones críticas de UBE3A nos ayudará a entender por qué las neuronas funcionan mal en ausencia de UBE3A.
Los científicos y clínicos están trabajando para correlacionar la función de la proteína con los síntomas del síndrome de Angelman. Sabemos que UBE3A es vital para el desarrollo del cerebro y el control del habla, el movimiento y el aprendizaje. El gran impacto de UBE3A en las neuronas, así como en la unión entre ellas (sinapsis), explica por qué las personas con síndrome de Angelman tienen dificultades para coordinar sus músculos para el habla verbal controlada, la marcha coordinada y la concentración prolongada. Las neuronas están sobreactivas, lo que dificulta el sueño y aumenta el riesgo de convulsiones.
Al comprender la genética y la fisiología del síndrome de Angelman, podemos entender los enfoques potenciales para su tratamiento. Aumentar la proteína UBE3A en el cerebro y/o reducir la excitación que experimentan las neuronas probablemente traiga beneficios significativos para las personas con síndrome de Angelman. Debido a que el síndrome de Angelman es causado por un gen improntado, es una condición única: el hecho de que las personas con síndrome de Angelman tengan una copia funcional pero silenciada del gen UBE3A ofrece una oportunidad de tratamiento que no existe para la mayoría de las demás enfermedades genéticas
Enfoques para el tratamiento del SA
Para organizar las posibles estrategias de tratamiento, hemos dividido los enfoques terapéuticos en tres pilares principales.
Pipeline de Desarrollo de Medicamentos para el Síndrome de Angelman.
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