Glosario Síndrome de Angelman

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Glosario Síndrome de Angelman

ADN:

(Ácido Desoxirribonucleico)

  • La molécula que lleva la información genética para el desarrollo y la función de un organismo. El ADN está formado por una doble hélice, que son dos cadenas enlazadas que se enrollan entre sí y se conectan mediante pares de ácidos nucleicos o moléculas, y a menudo se codifican con las letras: ATCG.

ARN -Ácido Ribonucleico

  • El ácido ribonucleico está presente en todas las células vivas que contienen la instrucción para hacer proteínas. Estas moléculas están presentes en la mayoría de los organismos vivos y están formadas por nucleótidos, que son azúcares unidos a bases que incluyen las letras: AGUC. El ARN es esencial para la mayoría de las funciones biológicas y generalmente se produce según las secuencias de ADN en el genoma mediante un proceso llamado transcripción. El ARN contiene la instrucción para hacer proteínas.

ARN de Interferencia de (ARNi)

  • Un proceso celular natural que regula la expresión génica. La ARNi ocurre cuando moléculas pequeñas de ARN inhiben la expresión de un gen específico o genes.

Biomarcador

  • Un indicador/ marcador biológico que es una medida objetiva del estado de una enfermedad. Este marcador puede ser eléctrico, como la potencia delta en el EEG, o molecular, como UBE3A en el líquido cefalorraquídeo. Estos marcadores están destinados a medirse a lo largo del tiempo para que los cambios puedan documentarse bioquímicamente o electrofisiológicamente.

Células Madre Pluripotentes Inducidas (iPSC)

  • Las iPSC se derivan de células maduras en el cuerpo, como la piel o la sangre, y pueden ser reprogramadas de nuevo a células muy jóvenes que les permiten crecer en un tipo celular determinado, como las neuronas. Esto les permite utilizarse como herramientas con fines de prueba e investigación.

Consejo Asesor Científico

  • Un grupo de voluntarios de FAST compuesto por científicos y clínicos que revisan subvenciones, asesoran sobre nuevas ideas científicas y respaldan programas en curso en el ámbito académico e industrial

Consejo Internacional de Investigación sobre el Síndrome de Angelman

  • Un consejo que reúne a expertos mundiales dentro y fuera del ámbito del síndrome de Angelman para ayudar a avanzar en el desarrollo de medicamentos para el SA, asegurando que se identifiquen todas las vías de investigación, reduciendo los riesgos de las nuevas plataformas terapéuticas y fomentando esfuerzos colaborativos.

CRISPR

  • Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Interespaciadas (en inglés: Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats)
  • Una herramienta de edición genética que utiliza una guía de ARN (gRNA) para reconocer ADN o ARN y dirige una enzima para cortar una secuencia específica. Este enfoque terapéutico busca restablecer Ube3a paterno diseñando un CRISPR que corte UBE3A-ATS, permitiendo la expresión génica paterna. También se puede utilizar para corregir errores de escritura en el genoma o para activar genes que son haploinsuficientes.

Criterios de valoración (Endpoints)

  • Un consejo que reúne a expertos mundiales dentro y fuera del ámbito del síndrome de Angelman para ayudar a avanzar en el desarrollo de medicamentos para el SA, asegurando que se identifiquen todas las vías de investigación, reduciendo los riesgos de las nuevas plataformas terapéuticas y fomentando esfuerzos colaborativos.

Distonía

  • Un trastorno neurológico del movimiento caracterizado por contracciones musculares involuntarias (no deseadas) que causan movimientos lentos y repetitivos o posturas anormales.

Edición de Genes

  • Una tecnología que permite cambiar o editar partes del genoma, ya sea el ADN o el ARN. Esto se puede utilizar para crear herramientas que imitan trastornos genéticos y también para corregir ciertos trastornos genéticos. Esto resulta en la eliminación del ADN o ARN existente o en la inserción o reemplazo de ADN o ARN.

Ensayo Clínico

  • Un estudio de investigación en el que los investigadores prueban formas potenciales de detectar, tratar o prevenir un trastorno

Entrega (Delivery)

  • El mecanismo mediante el cual se administra un tratamiento al sistema nervioso central del cuerpo; la entrega puede incluir la ruta de administración (por ejemplo, cerebral, médula espinal, intravenosa, etc.) y cómo el tratamiento llega a su ubicación objetivo (por ejemplo, mediante un vector viral, células madre de médula ósea, RNP, etc.).

Estudio Clínico Observacional

  • Un tipo de estudio clínico en el que se identifican, observan y evalúan a los participantes en busca de resultados biomédicos o de salud. Por lo general, en este tipo de ensayo clínico no se introduce ningún medicamento.

Estudio de Historia Natural (NHS)

  • Un estudio clínico observacional que tiene como objetivo realizar un estudio prospectivo y longitudinal de la historia natural de niños y adultos con el síndrome de Angelman mediante medidas observadas por el investigador y reportadas por los padres para obtener datos útiles para futuros ensayos clínicos.

Factores de Transcripción Artificial/Dedos de Zinc (ATF-ZF)

  • Un enfoque terapéutico que consiste en algo llamado “proteínas reguladoras”, las cuales están compuestas por unidades modulares personalizadas para evitar que el UBE3A-ATS silencie la copia paterna del gen UBE3A, permitiendo así su expresión en las neuronas.

Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF) 

  • Una proteína que desempeña un papel crucial en el aprendizaje y la memoria en el cerebro. Los niveles de BDNF son deficientes en el Síndrome de Angelman y sirven como un posible enfoque terapéutico dirigido aguas abajo.

FDA – Administración de Alimentos y Medicamentos 

  • Agencia gubernamental en los Estados Unidos encargada de proteger la salud pública al garantizar la seguridad, eficacia y seguridad de medicamentos para humanos y veterinarios, productos biológicos (como terapias celulares y génicas), dispositivos médicos, suministro de alimentos, cosméticos, etc.

Fenotipo

  • Las características observables de un individuo resultantes de su genotipo. En el SA, esto puede ser su capacidad para caminar, hablar, dormir, tener convulsiones, etc.

GABA – Ácido Gamma-Aminobutírico 

  • El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es un neurotransmisor inhibitorio en el cerebro que desempeña un papel crucial en la regulación de la actividad cerebral. La función principal de GABA es inhibir o reducir la actividad excesiva de las neuronas, lo que puede llevar a la sobreestimulación y condiciones como la ansiedad, el estrés e incluso las convulsiones.

Gen

  • Un segmento de ADN que puede codificar una proteína específica. Cuando los genes faltan o las letras están mal escritas, esto puede llevar a una proteína no funcional o inexistente.

Genoma 

  • Conjunto completo del material genético de un organismo, incluyendo todos sus genes. Esto sirve como un plano genético o manual de instrucciones para el crecimiento, desarrollo, funcionamiento y reproducción de ese organismo; el genoma está codificado en el ADN (ácido desoxirribonucleico) de las células de un organismo.

Genotipo

  • Se refiere a la composición genética específica o combinación de genes que posee un organismo individual. El Síndrome de Angelman tiene 5 genotipos: Deleción, Mutación, UPD (duplicación uniparental), ICD (disomía isodisomía cromosómica) y Mosaico.

Impronta

  • El proceso por el cual solo se expresa una copia de un gen en un individuo (ya sea materna o paterna), mientras que la otra copia se suprime o “silencia”
  • Investigación de Nuevos Medicamentos (IND-enabling) 
  • Un hito clave antes de los ensayos clínicos en humanos, donde se determinan diversas propiedades de seguridad, toxicología, farmacología y farmacocinética. Estos estudios ayudan a definir las propiedades y a reducir los riesgos de los candidatos terapéuticos apropiados para un ensayo clínico.

Investigación Traslacional

  • El proceso de convertir observaciones en el laboratorio, la clínica y la comunidad en intervenciones que mejoren la salud de las personas.

Materna/o 

  • Características genéticas o factores heredados de la genética o alelo materno. UBE3A solo se expresa a partir del alelo materno en las neuronas y la copia paterna se silencia debido al UBE3A-ATS.

Medidas de Resultado

  • Una medida o prueba para determinar si un tratamiento o terapia tiene un efecto. Por lo general, esta evaluación se realiza antes de un tratamiento/terapia para obtener resultados de referencia y luego se vuelve a administrar después de la intervención para medir los cambios debidos a la intervención.

Metilación

  •  La metilación es una modificación química del ADN que puede afectar la expresión génica. La prueba de metilación es un tipo común de prueba diagnóstica en el síndrome de Angelman (SA) utilizada para determinar si UBE3A tiene una metilación anormal. Si la prueba de metilación es anormal, los genotipos esperados incluyen: deleción, UPD y ICD. Si es normal, un genotipo de mutación aún puede ser posible después de analizar la secuencia del gen UBE3A.

Modelo de Ratón (Ratón con SA)

  • El ratón es el modelo mamífero principal para estudiar enfermedades humanas. Existen varios modelos de ratones con SA, que han logrado reproducir muchos de los síntomas como trastornos del equilibrio, ansiedad, desafíos en el aprendizaje y la memoria, disfunción motora, mayor susceptibilidad a convulsiones y un EEG anormal.

Novedoso 

  • Un adjetivo que describe algo nuevo y único en el campo de la investigación, por ejemplo, un método de administración o terapia.

Objetivos Aguas Abajo (Downstream Targets)

  • Un enfoque terapéutico sintomático que se centra en diferentes vías moleculares y proteínas efectoras afectadas por la ausencia de la proteína UBE3A.

Oligonucleótidos Antisentido (ASO)

  • Un enfoque terapéutico que utiliza moléculas de ARN o ADN modificadas que se unen al ARN del UBE3A-ATS (transcripto antisentido UBE3A). El UBE3A-ATS es responsable de silenciar el gen UBE3A paterno mediante un proceso llamado impronta genética. Al unirse al transcripto antisentido específico, el ASO impide que el UBE3A-ATS silencie el gen UBE3A paterno.

ORCA -Medida de Habilidad de Comunicación Reportada por el Observador

  • Una medida de resultado reportada por el cuidador que separa la comunicación en tres conceptos principales: comunicación expresiva, receptiva y pragmática. Esta medida fue desarrollada por FAST en colaboración con la Universidad de Duke específicamente para el SA y ahora se está utilizando para otras 14 enfermedades del neurodesarrollo poco frecuentes. El ORCA se está utilizando en todos los ensayos clínicos activos para el SA y es el primer criterio de valoración desarrollado específicamente para la población con SA.

Organoides 

  • Cultivos tridimensionales de tejidos derivados de células madre. Los organoides son cultivos autoorganizados que pueden diseñarse para replicar gran parte de la complejidad de un órgano y caracterizar y probar diversos enfoques terapéuticos. Para el SA, se han desarrollado organoides corticales cerebrales para cada genotipo.

Paterno

  • Características genéticas o factores heredados de la genética o alelo paterno. UBE3A solo se expresa a partir del alelo materno en las neuronas y la copia paterna se silencia debido al UBE3A-ATS.

Preclínico

  • Se refiere a cualquier investigación que investiga un enfoque terapéutico potencial antes de la evaluación clínica en humanos.

Pilar 1

  • Pilar de la hoja de ruta estratégica de FAST que se centra en reemplazar la copia materna faltante o no funcional del gen o proteína UBE3A en las neuronas del cerebro. Esto incluye plataformas terapéuticas como AAV-GT, HSC-GT, ERT, etc.

Pilar 2

  • Pilar de la hoja de ruta estratégica de FAST que se centra en activar la copia silenciada del gen paterno UBE3A en el cerebro. Esto incluye enfoques terapéuticos como ASOs, CRISPR, ATF-ZF, miRNA, etc.

Pilar 3

  • Pilar de la hoja de ruta estratégica de FAST que se centra en diferentes vías moleculares y proteínas efectoras afectadas por la falta de la proteína UBE3A. Estos medicamentos generalmente tienen como objetivo mejorar la comunicación de las neuronas en la sinapsis (unión entre las dos neuronas).

Pilar 4

  • Pilar de la hoja de ruta estratégica de FAST que se centra en apoyar herramientas de investigación necesarias, desarrollos clínicos y esfuerzos comunitarios para prepararse para ensayos clínicos y aprobaciones de medicamentos para el SA. Esto incluye el desarrollo de centros de capacitación para ensayos clínicos, esfuerzos de tamizaje neonatal, avances en puntos finales y biomarcadores, y la promoción de políticas y visibilidad a nivel mundial.

Registro Global del Síndrome de Angelman (GASR)

  • Un registro que ayuda a las compañías farmacéuticas a comprender el alcance del Síndrome de Angelman basado en los datos aportados por aquellos que conocen mejor a los pacientes: los cuidadores.

Rescate

  • Se refiere a una técnica o enfoque experimental destinado a restaurar o mejorar una función biológica o fenotipo específico que está alterado en un modelo genético o de enfermedad.

Sinapsis

  • Una unión neuronal, que es el sitio de comunicación de impulsos nerviosos eléctricos entre dos neuronas o entre una neurona y una célula muscular. Esta unión se ve afectada en el SA.

Síndrome de Angelman (AS) 

  • Un desorden neurogenético poco frecuente que afecta aproximadamente a 1 de cada 15,000 personas, es decir, aproximadamente 500,000 individuos en todo el mundo; un desorden de un solo gen, UBE3A, causado por la pérdida de función del mismo en el alelo materno ubicado en la región 15q11.2-13.1.

Sistema Nervioso Central (SNC)

  • El cerebro y la médula espinal.

Terapia Génica (GT) 

  • Un enfoque terapéutico que implica introducir, modificar o reemplazar genes específicos dentro de células objetivo con el objetivo de corregir o compensar una condición genética, lo que resulta en la ausencia o pérdida de función de un gen.

Terapia Génica con Células Madre Hematopoyéticas (HSC-GT) 

  • Un enfoque terapéutico en el que las células madre de la médula ósea del propio paciente se extraen del cuerpo, se modifican ex vivo o fuera del cuerpo, y se devuelven al cuerpo con una copia reemplazada del gen faltante o no funcional; en este caso, UBE3A. Una vez que se inyectan de nuevo en el paciente, van a la médula ósea y la llenan con el objetivo de ser liberadas continuamente en el sistema para suministrar al cuerpo una copia saludable. Estas células pueden cruzar desde la sangre hasta el cerebro, lo que se denomina cruzar la barrera hematoencefálica. Una vez que cruzan la barrera hematoencefálica, se convierten en un tipo de célula llamado microglía y secretan la proteína UBE3A en todo el cerebro para que las neuronas la utilicen.

Terapia de Reemplazo de Enzimas (ERT)

  •  Un enfoque terapéutico que reemplaza la proteína UBE3A faltante o no funcional en el cerebro

Transcripto Antisentido de E3 Proteína Ligasa de Ubiquitina (UBE3A-ATS)

  • Pieza de ARN no codificante largo que bloquea la expresión génica del gen paterno UBE3A en humanos.

Trastornos del Neurodesarrollo (TND) 

  •  Un enfoque terapéutico que reemplaza la proteína UBE3A faltante o no funcional en el cerebro

Gen E3 proteína ligasa de ubiquitina(UBE3A) en humanos

  • El gen que codifica la proteína UBE3A en humanos. UBE3A se encuentra en la región 15q11.2-13.1 y generalmente se expresa desde ambos alelos maternos y paternos en todo el cuerpo. Sin embargo, en las neuronas, las células del cerebro, solo se expresa la copia materna del gen UBE3A. Esto se debe al fenómeno de impronta, donde el UBE3A-ATS silencia el gen UBE3A paterno para que no se exprese.

UBE3A

  • Es importante tener en cuenta que cuando se menciona “UBE3A”, se puede estar haciendo referencia al gen, a la proteína o al transcrito antisentido de UBE3A
  • El gen se representa en letras itálicas
  • En humanos: en mayúscula UBE3A
  • En ratones: en minúscula Ube3a
  • La proteína se representa en letras comunes (no itálicas)
  • En humanos: en mayúscula UBE3A
  • En ratones: en minúscula Ube3a
  • En cuanto al Transcripto antisentido, como bloquea un gen (se representa en itálicas) y dependerá de si bloquea a un gen humano (mayúscula) o a un gen de ratón (minúscula)
  • En humanos: mayúscula UBE3A-ATS En ratones: minúscula  Ube3a-ATS

Gen E3 proteína ligasa de ubiquitina (Ube3a) en Ratones

  • El gen que codifica la proteína Ube3a en roedores. Ube3a generalmente se expresa desde ambos alelos materno y paterno en todo el cuerpo, pero en las neuronas, las células del cerebro, solo se expresa la copia materna del gen Ube3a. Esto se debe al fenómeno de impronta, donde Ube3a-ATS silencia el gen Ube3a paterno para que no se exprese.

Proteína ligasa de ubiquitina E3 (UBE3A) humana

  • UBE3A es la proteína humana codificada por el gen UBE3A, cuya pérdida es causal del Síndrome de Angelman (AS). UBE3A es una proteína con diversas funciones en el cuerpo humano, incluida la de dirigir otras proteínas para su degradación

Proteína ligasa de ubiquitina E3 (Ube3a) en Ratones 

  • Ube3a es la proteína modelo de roedores codificada por el gen Ube3a. La proteína Ube3a tiene muchas de las mismas funciones que la proteína UBE3A en humanos. La conservación de la función entre humanos y animales permite a los investigadores modelar el Síndrome de Angelman y probar la eficacia y seguridad de terapias

Transcripto Antisentido de la Proteína de ligasa Ubiquitina E3 (UBE3A-ATS) en humanos 

  • La pieza larga de ARN no codificante que bloquea la expresión del gen paterno Ube3a humanos

Transcripto Antisentido de la Proteína de ligasa Ubiquitina E3 (Ube3a-ATS) en Ratones 

  • La pieza larga de ARN no codificante que bloquea la expresión del gen paterno Ube3a en modelos de roedores.

Upregulate/ aumento de la expresión

  • Un término utilizado en genética y biología molecular para describir el proceso de aumentar la expresión o actividad de un gen o proteína

Vector

  • Un enfoque terapéutico realizado in vivo, que proporciona una copia sana del gen UBE3A ausente o no funcional mediante un vehículo viral llamado Virus Adenoasociado para transportar el gen directamente a las células del cerebro, llamadas neuronas.

Virus Adenoasociado -Terapia Génica (AAV-GT)

  • Cuando se diseñan modelos animales, el genotipo WT se refiere a un animal sin genes mutados. El fenotipo de un ratón WT se considera de funcionamiento “típico” y se puede utilizar como grupo de comparación para animales con el gen mutado, o el modelo de SA.

Programas en curso

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Programas en Curso

Cuando termines de leer esta página, este gráfico no sólo tendrá sentido para ti, sino que te dará alegría.

Este es el actual proceso de desarrollo de fármacos para el Síndrome de Angelman:

Cada flecha representa un programa diferente.

Muchos de estos programas han sido o todavía son financiados por FAST. Pero este gráfico también incluye aquellos que no lo son. En FAST, nuestro trabajo consiste en supervisar todos los programas prometedores del SA y garantizar que la comunidad tenga una visión general del panorama completo.

Ahora, vamos a desglosar todo esto.


La “terapia génica” se refiere típicamente a la sustitución del gen faltante, UBE3A. Esto se logra comúnmente mediante la administración a través de un virus o un “vector viral” que transporta el gen faltante o no funcional (UBE3A). La proteína UBE3A es una enzima y cuando esta falta, también puede ser reemplazada a través de la terapia de reemplazo enzimático (ERT). Para nuestros propósitos, “terapia genética dirigida” puede significar tanto la “sustitución o edición de genes” de la copia materna como la “activación génica” de la copia paterna, razón por la cual organizamos nuestros programas según esas categorías generales.

Pilar 1:

El Pilar 1 consiste en programas terapéuticos que se centran en reemplazar el gen UBE3A faltante o no funcional, o la proteína, en el cerebro de las personas que viven con el síndrome de Angelman. Actualmente, hay tres tipos de estrategias que se utilizan en este pilar, aunque diferentes programas las emplean de manera distinta. Estas son:

  • Terapia de Reemplazo Génico mediante un Virus Adenoasociado (AAV-GT,  por sus siglas en inglés)El AAV implica la entrega de una copia sana del gen UBE3A faltante o no funcional directamente en las células del cerebro, llamadas neuronas. Esto permite que estas neuronas produzcan la proteína que está ausente o no funciona correctamente, la proteína ligasa de ubiquitina (UBE3A). Hay diferentes formas de administrar este tipo de terapia. Puede ser a través de una inyección en el líquido cefalorraquídeo (LCR), en la base del cráneo (ICM; intracisterna magna) o en el líquido ventricular (ICV; intracerebroventricular), directamente en el tejido del cerebro (intraparenquimatosa), o a través de una vena (intravenosa). Las venas generalmente no son adecuadas para administrar la mayoría de los AAV para desordenes que afectan el funcionamiento del cerebro ya que estos virus actualmente no atraviesan las barreras vasculares del cerebro (barrera hematoencefálica) en humanos y, por lo tanto, no pueden ingresar adecuadamente en las neuronas, que es donde los necesitamos. Actualmente hay 5 programas de AAV-GT en desarrollo, 3 de los cuales están siendo o han sido financiados por FAST.
  • Terapia Génica de Células Madre Hematopoyéticas mediante un Lentivirus (HSC-GT, (“HSC-GT”, por sus siglas en inglés): HSC-GT implica introducir el gen UBE3A en las propias células sanguíneas del paciente, que son células jóvenes que todos tenemos en la médula ósea y que pueden crecer o diferenciarse en cualquier tipo de célula sanguínea porque son muy jóvenes. Estas células pueden ser extraídas mediante una extracción de sangre (leucoaféresis), y el gen modificado UBE3A puede ser añadido a esas células fuera del paciente. Luego, esas células pueden ser inyectadas de nuevo en el paciente a través de su vena, y pueden incorporarse de nuevo en la médula ósea para que todas las diferentes líneas de células sanguíneas (por ejemplo, glóbulos rojos, glóbulos blancos, plaquetas, etc.) contengan el nuevo gen UBE3A. Una vez que estas células están dentro de la médula ósea, viajan por el torrente sanguíneo y pueden atravesar la barrera hematoencefálica. Una vez dentro del cerebro, se sitúan junto a las neuronas (células microgliales) y liberan esta nueva proteína UBE3A que fue producida, la cual las neuronas de las personas con SA no tienen y pueden captar. Las modificaciones a este gen se realizan de manera que las neuronas puedan captar la proteína en todo el cerebro. Esto se denomina corrección cruzada, donde la proteína UBE3A puede ser secretada y captada por muchas neuronas en la zona. Actualmente hay un programa de HSC-GT en desarrollo, y está totalmente financiado por FAST.
  • Terapia de Reemplazo Enzimático (ERT, por sus siglas en inglés): Consiste en reemplazar la proteína UBE3A, no el gen. Se administra a través de un pequeño depósito bajo el cuero cabelludo, donde el tratamiento se libera lentamente en el líquido que baña el cerebro. Esto se modificaría para ingresar a las neuronas y funcionar dentro y fuera de las mismas, donde es más funcional. Actualmente hay un programa en desarrollo, financiado por FAST.

Pilar 2:

El Pilar 2 consiste en programas terapéuticos que se centran en “activar el gen del padre” mediante la activación de la copia silenciada paterna (del papá) del gen UBE3A en las neuronas. Actualmente, hay cuatro tipos de estrategias que se utilizan en esta categoría, aunque diferentes programas las emplean de manera distinta. Estas son:

  • Oligonucleótidos Antisentido (ASO, por sus siglas en inglés): Los ASO involucran el uso de una combinación de ARN y ADN sintéticos para unirse al ARN del UBE3A-ATS (transcrito antisentido), que es responsable de silenciar la copia paterna del gen UBE3A en las neuronas. Estos fármacos están diseñados para ser muy específicos en cuanto al lugar en que se unen al UBE3A-ATS y tienen como objetivo descilenciar el gen paterno UBE3A. Actualmente hay 3 programas en desarrollo que adoptan este enfoque, 1 de los cuales fue financiado por FAST y adquirido por Ultragenyx en 2022.
  • Sistema de Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Interespaciadas (CRISPR): CRISPR consta de dos componentes: una enzima llamada enzima CAS, que puede cortar el ADN (CAS9 o proteína asociada a CRISPR 9) o el ARN (CAS13, CASX, entre otros), y un ARN guía (gRNA) que puede reconocer secuencias específicas de ADN o ARN para cortar. Para el síndrome de Angelman, CRISPR-CAS implicaría encontrar la secuencia del genoma humano que, si se interrumpe, podría inhibir permanentemente al UBE3A-ATS y evitar que silencie el gen paterno UBE3A. Esto se administra en el cerebro mediante un vector viral o un método de entrega novedoso basado en no viral, llamado RNP-STEP. Garantizar que podamos llegar a suficientes neuronas para lograr una expresión paterna robusta de UBE3A es clave. Luego, el gRNA se une al ADN o ARN, y la enzima de corte (CAS) rompe la cadena, impidiendo su función. Después de esto, pueden modificar, eliminar o insertar nuevas secuencias en esa porción específica de ADN o ARN que se cortó. Actualmente hay al menos 4 programas en desarrollo, de los cuales 2 están financiados por FAST.
  • Factores de transcripción artificiales/ dedos de Zinc (“ATF”, por sus siglas en inglés): Un cuarto enfoque, ATF/ZF, consiste en tratar de unir el UBE3A-ATS en una zona promotora específica, lo que resulta en la desactivación del silenciamiento (des silenciamiento) del gen UBE3A paterno, de forma similar a un “ASO” o “CRISPR”. Esto puede administrarse de muchas maneras, una de las cuales es a través del vector viral AAV. FAST ha apoyado esta investigación en la Universidad de California en Davis.
  • RNA en forma de horquilla corta/microRNA (shRNA/miRNA por sus siglas en inglés respectivamente): Un quinto enfoque en el que fragmentos de ARN que se entregan a las neuronas, a menudo transportados en un vector viral AAV, se unen al UBE3A-ATS y activan la copia paterna silenciada del gen UBE3A en las neuronas.

Pilar 3:

El Pilar 3 consiste en programas terapéuticos que se centran en “objetivos posteriores para tratar síntomas” al abordar diferentes vías moleculares y proteínas efectoras afectadas por la falta de la proteína UBE3A. Estos fármacos generalmente buscan mejorar la comunicación de las neuronas en la sinapsis. Actualmente, hay cuatro tipos de estrategias que se utilizan en este pilar, aunque diferentes programas las emplean de manera distinta. Estas son:

  • Suplementos de cetonas exógenas: Uso de cetonas exógenas para inducir cetosis como forma de controlar las convulsiones y mejorar el comportamiento cognitivo.
  • Modulador alostérico positivo de GABAaɑ5 (“GABAaɑ5”, por sus siglas en inglés): Restaurar la señalización GABAérgica deficiente como una forma de mejorar potencialmente las convulsiones y/o la cognición. Este programa se encuentra actualmente en fase de investigación y en ensayo clínico.
  • Ligandos IGF-1 e IGF-2 (NNZ-2591): Regular la disponibilidad de los factores de crecimiento semejantes a la insulina (IGF por sus siglas en inglés) IGF tipo 1 e IGF tipo 2 para corregir parte de la sinaptopatía observada en personas con SA permitiendo una mejor comunicación neuronal. Este programa se encuentra actualmente en fase de investigación y en un ensayo clínico.
  • Factor neurotrófico derivado del cerebro (“BDNF”, por sus siglas en inglés): Utiliza un objetivo posterior de UBE3A para regular los déficits de aprendizaje y memoria en la sinapsis.

En la actualidad, hay al menos 5 fármacos candidatos en fase de desarrollo, 4 de ellos financiados por el programa FAST.

Analicemos de nuevo el proceso de desarrollo de fármacos para el Síndrome de Angelman:

Necesitamos más flechas, y que estén más a la derecha. No obstante, para una enfermedad poco frecuente en un panorama competitivo y un espacio de inversión en biotecnología en declive, este es un panorama muy prometedor.

Ahora que comprendes los Pilares 1 a 3, podrás entender por qué la última pieza del rompecabezas es tan importante:

Pilar 4:

Puede parecer la parte menos emocionante de la hoja de ruta, pero es vital, ya que incluye todo el trabajo que debe realizarse en torno al desarrollo de fármacos, tanto antes como después, para garantizar que avance de manera segura y rápida. Este pilar abarca una amplia gama de tareas, que incluyen:

  • Creación de modelos animales y líneas celulares para cada genotipo. ¡Ningún posible tratamiento puede ser probado en humanos sin ellos!
  • Consorcio de Biomarcadores y Medidas de Resultado del Síndrome de Angelman (ABOM). Este consorcio reúne a cientos de personas implicadas en el síndrome de Angelman, incluyendo empresas farmacéuticas, médicos, equipos de investigación traslacional, expertos en regulación y grupos de defensa de pacientes, con el fin de lograr criterios de valoración y biomarcadores avanzados necesarios para medir con precisión el efecto de un medicamento en los pacientes de los ensayos clínicos.
  • Registro Global del Síndrome de Angelman (“GASR”, por sus siglas en inglés). GASR, que ya se encuentra en español, ayuda a las compañías farmacéuticas a comprender el alcance de la enfermedad en función de los datos aportados por quienes mejor conocen a los pacientes: sus cuidadores. Más información sobre GASR aquí www.angelmanregistry.info
  • Estudio de Historia Natural: Esta base de datos informados por médicos, está en funcionamiento hace 16 años y ahora incluye más de 500 pacientes a nivel global. Ha sido fundamental para ayudar a diseñar ensayos clínicos y comprender cómo se desempeñan los pacientes en diversos criterios de valoración y medidas de resultado. El proyecto en USA ha sido fundado por el Instituto Nacional de Salud, por la FDA y ahora por el equipo colaborador de ABOM. También hay nuevos EHN a nivel global como en el Reino Unido y España
  • Estudio Observacional de Corte Transversal (EOCT): En el 2024, FAST LatAm lanzará el primer EOCT en 3 países de Latinoamérica. El objetivo de este estudio es identificar y caracterizar la población latinoamericana mediante un conjunto de evaluaciones robustas. Esto permitirá sentar las bases para futuros ensayos clínicos.
  • FAST Search & Rescue (búsqueda y rescate): Este programa se lanzó a principios de 2022 y está siendo impulsado como una iniciativa de colaboración para unir a la comunidad mundial e identificar a todas las personas del mundo que viven con síndrome de Angelman. Este programa cuenta con el apoyo de más de una docena de médicos e investigadores, incluidos genetistas, neurólogos, expertos en gestión de datos, médicos especializados en síndrome de Angelman y organizaciones y asociaciones para conocer más de este proyecto haz clic aquí www.angelmansearchandrescue.org
  • Pruebas de detección para recién nacidos (Tamizaje Neonatal): La evaluación de cada bebé en una población conocida nos dará la verdadera tasa de incidencia del SA, lo que ayuda a las compañías farmacéuticas a estimar cuántas personas podrían beneficiarse potencialmente de los tratamientos que se están desarrollando. En el futuro, los bebés examinados para el SA al nacer podrían recibir terapias aprobadas de inmediato, posiblemente antes de la aparición de los síntomas, alentando a su vez a que más empresas consideren trabajar duro en las opciones terapéuticas para el SA.
  • El Centro Rush de Neurociencia Pediátrica F.A.S.T para la Investigación Traslacional: Sede mundial para la formación de personas en la realización de ensayos clínicos neuro genéticos y la administración de terapias intervencionistas innovadoras. Más información sobre el centro aquí link a https://cureangelman.org/rush-fast-center y lea sobre él en el Wall Street Journal.

Mosaico

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Mosaico

Mosaico (1% de los casos)

Este es un genotipo extremadamente raro. Una persona con mosaicismo tiene una mezcla de ADN de UBE3A que se expresa completamente y una parte que no se expresa en las células del cuerpo. La mayoría de los casos informados tienen aproximadamente un 5-20% de células con expresión materna, aunque se ha reportado entre un 1-40%.

De hecho, el mosaicismo jugó un papel clave en nuestra comprensión de por qué creemos que el síndrome de Angelman puede curarse.

En 2004, la revista Human Molecular Genetics publicó un artículo que informaba sobre un subconjunto de personas con síndrome de Angelman que expresaban un pequeño porcentaje de UBE3A. Esa pequeña cantidad estaba marcando una gran diferencia.

El mosaicismo ha desempeñado un papel clave en nuestra comprensión de por qué creemos que el síndrome de Angelman puede curarse.

Una persona que expresa un 1-5% de UBE3A tiene pocos o ningún ataque epiléptico; camina e incluso tiene algo de habla. Un 20% de expresión de UBE3A significa no tener ataques epilépticos, mínima o ninguna ataxia y hablar en oraciones. Lo que esto significa es que nuestros seres queridos no necesitan llegar al 100% de expresión de UBE3A, ni siquiera cerca. En resumen: un poco de UBE3A tiene un gran impacto.

Sin embargo, lo que esto también significa es que los pacientes con mosaico presentan una complicación específica para los investigadores, reguladores y aquellos a cargo de la inclusión en ensayos clínicos en compañías farmacéuticas, quienes temen que un tratamiento pueda causar sobreexpresión en el subconjunto de células que sabemos están expresando el alelo materno de UBE3A. En FAST, creemos que este es un grupo minoritario de células (generalmente del 1 al 20%) y, por lo tanto, no debería considerarse una preocupación seria, que es la posición que defendemos ante aquellos en el ámbito farmacéutico y de la investigación. Luchamos todos los días para asegurarnos de que ningún genotipo, ni siquiera el más raro, sea dejado atrás.

UPD/ICD

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UPD/ICD

UPD/ICD (5%-10% de los casos)

Un individuo con UPD o Disomía Uniparental tiene dos copias del cromosoma 15 de su padre, en lugar de una de cada progenitor. Dado que el gen paterno está silenciado, significa que estas personas no tienen una, sino las dos copias del gen UBE3A silenciados. 

En aquellos con ICD o Defecto del Centro de Impronta, el centro de impronta del cromosoma 15 materno no funciona correctamente y copia al cromosoma 15 paterno. Al igual que UPD, esto deja a la persona con solo material paterno silenciado

Estos dos genotipos son técnicamente diferentes, pero funcionalmente iguales, por eso verás que se agrupan juntos en la literatura del SA.

Mutación

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Mutación

 Mutación (5%-11% de los casos)

En estos individuos, una mutación en el gen UBE3A impide su expresión o función.

Todas las compañías farmacéuticas en nuestro ámbito han afirmado que desean tener el grupo más consistente para las fases iniciales de los ensayos clínicos (Fase 1/2), y en muchos casos prefieren comenzar con los más gravemente afectados. Generalmente, se considera que son las deleciones, pero ciertos ensayos también están reclutando a individuos con mutaciones.

Entendiendo la génetica del SA

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Comprensión de la
Genética y los Genotipos

Entender la genética y los genotipos del Síndrome de Angelman
¿Te sientes abrumado/a por la ciencia? ¿Te intimida la idea de intentar familiarizarte con términos como “célula madre hematopoyética” e “intracisterna magna”?

Hemos estado ahí.

El folleto “Todo sobre el síndrome de Angelman”

Para ti, tus amigos y familiares, escuelas, médicos y terapeutas, cualquier persona en tu vida que necesite saber sobre el SA y su tratamiento.

Desarrollo de Fármacos 101

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Desarrollo de Fármacos 101

Bienvenido al Desarrollo de Fármacos para el Síndrome de Angelman 101. Como se explica en detalle aquí, el SA es un trastorno causado por la falta de función de un gen específico, llamado UBE3A. Tener una copia sana pero silenciada del gen UBE3A, que es lo que ocurre en la mayoría de los casos de SA, significa que podría haber no una, sino dos estrategias potenciales para solucionarlo: terapia de reemplazo genético (arreglando la copia dañada de la madre) o terapia de activación génica (desactivar el silenciamiento de la copia sana del padre). También resulta que hay una tercera: lo que llamamos dianas terapéuticas o downstream targeting, en inglés, que son programas destinados a mejorar el mensaje celular, generalmente en la sinapsis, o la comunicación entre neuronas.

Pero ahí es donde termina la simplicidad, ya que hay muchas técnicas diferentes que podrían probarse para avanzar cada estrategia.

Es desalentador, pero tener tantas pistas para seguir, es en realidad, también una buena noticia.

¿Por qué? Echa un vistazo al proceso estándar de desarrollo de fármacos.

Por cada fármaco que consigue ser aprobado, hay unos 15.000 (o 14.999, si se quiere ser riguroso con el gráfico) que no lo consiguen. 

Esto significa que para lograr un futuro en el que haya múltiples terapias aprobadas, lo cual es necesario para un síndrome en el que hay muchos genotipos, sin mencionar las innumerables formas desconocidas en que diferentes personas responderán a diferentes tratamientos, necesitamos tantos intentos como sea posible. Y necesitamos que avancen rápidamente, pero también de manera segura.

Para mantenernos organizados, hemos dividido nuestro trabajo en cuatro pilares.

Todo lo que hace FAST cae en uno de esos pilares, y todo es impulsado a través de varios esfuerzos:

Subvenciones:

Ratones, cerdos, mini-cerebros y más:

FAST ha financiado el desarrollo de una infraestructura robusta que puede ser utilizada por cualquier investigador, biotecnológico o compañía farmacéutica para probar su fármaco para el SA. Nuestros años de inversión han dado lugar a ratones, ratas y cerdos, todos con SA, listos para probar tratamientos curativos. Esto incluye un ratón con deleción completa, para entender qué hacen (o no hacen, según sea el caso) los genes delecionados aparte del UBE3A. Además, disponemos de líneas celulares de vanguardia y organoides (o “mini cerebros”) para cada genotipo, a través de los cuales se pueden probar terapias para ayudarnos a entender cómo reaccionarán las neuronas de nuestros seres queridos. FAST también ha financiado “plataformas de aterrizaje” para probar cada gen o ARN, que pueden estar sub expresados en la deleción o sobre expresados en ICD y UPD, para entender mejor la causa de esa variación y las consecuencias de reemplazarla o activarla.

Participación en el sector farmacéutico:

FAST actúa de forma decidida en el sector farmacéutico para garantizar que las posibles terapias no se estanquen en el laboratorio o más allá, especialmente en el “valle de la muerte” del desarrollo de fármacos, el periodo durante el cual se realizan descubrimientos innovadores de investigación médica, generalmente en el laboratorio académico, pero que de algún modo se bloquean para convertirse en nuevas terapias para humanos, o incluso para llegar a los ensayos clínicos. En enfermedades poco frecuentes, donde los beneficios para las empresas farmacéuticas pueden considerarse menores que en desórdenes más comunes, esto es desafortunadamente habitual. O, lo que es más trágico, incluso después de ver resultados positivos en humanos, los medicamentos pueden estancarse. Esto es de vital importancia. Si quieres leer una historia de terror más aterradora que cualquiera para un paciente o una familia con un paciente de enfermedad rara, lea el artículo “Nightmare on Elm Street” de Los Angeles Times de 2021, en el que se descubrió una cura para una enfermedad rara y mortal, y estaba en proceso de administrarse con éxito a los pacientes, hasta que la empresa de biotecnología a la que se había concedido una licencia exclusiva para desarrollar y comercializar la cura la archivó. ¿Por qué? No por ningún recelo sobre su seguridad o eficacia, sino por “razones comerciales”, es decir, que quería invertir en tratamientos para enfermedades más comunes con más potencial de beneficios. Sabemos que ninguna farmacéutica quiere tomar este tipo de decisiones, pero, por desgracia, en las empresas el balance final a menudo se reduce a las finanzas y las prioridades. No podemos permitir que esto ocurra con ningún tratamiento prometedor para el Síndrome de Angelman, y eso significa no contar con el SA sea la prioridad de nadie más que nosotros, nuestra comunidad.

Construyendo compañías propias:

A veces, la mejor manera de evitar perder un tratamiento prometedor en el “valle de la muerte”, especialmente uno en el que hemos invertido desde su inicio, a través de una de nuestras subvenciones, es construir nuestra propia empresa en torno a él. Esto nos permite guiar el tratamiento a través del terreno más difícil del conducto de fármacos, es decir, desde la investigación básica hasta el descubrimiento y los estudios habilitantes de IND hasta las fases clínicas 1/2. Si tiene éxito en todo esto, será un activo atractivo para una compañía farmacéutica lo suficientemente grande como para llevarlo a través de las etapas finales más costosas del conducto hasta una posible aprobación de la FDA. Los datos humanos son más poderosos que cualquier dato celular o animal, y eso le da al síndrome de Angelman la garantía más cercana de atraer al mejor socio para avanzar en la terapia para todos los pacientes. Los fondos utilizados en el establecimiento de entidades con fines de lucro inicialmente son sembrados por FAST, ya que financian la mayor parte del trabajo para llegar allí. La mayor infusión de fondos necesaria para los estudios habilitantes de IND y cualquier ensayo clínico potencial generalmente provendrá de inversores externos, algunos de los cuales pueden tener conexiones personales con el SA (inversores ángeles), y otros que aún no están conectados directamente pero creen en la ciencia y ven el potencial. En algunos casos, estos inversores solicitan que representantes específicos de FAST permanezcan involucrados en el programa por un período de tiempo, lo que podría resultar en que estén en la nómina de la nueva empresa, expresamente con el propósito de asegurar que la nueva entidad mantenga su compromiso principal con el SA. Esta decisión sería tomada por una junta independiente que lidera la empresa, no FAST. En ningún caso los miembros de la junta o cualquier individuo afiliado a FAST pueden adquirir control independiente sobre los derechos de propiedad intelectual de cualquier tecnología o proyecto sembrado por FAST Finalmente, invertimos en una miríada de proyectos relacionados con el apoyo de todo el trabajo que tiene que suceder alrededor del desarrollo de fármacos, tanto antes como después, para asegurar que se mueva de manera segura y rápida. Estos esfuerzos, que caen bajo nuestro trabajo del Pilar 4, incluyen: la creación de modelos animales y líneas celulares para cada genotipo; el Registro Global del Síndrome de Angelman y la operación de Search and Rescue (Búsqueda y Rescate) relacionada; esfuerzos de detección Neonatal, que nos darán la tasa de incidencia real del SA, lo que ayuda a las compañías farmacéuticas a estimar cuántas personas podrían beneficiarse potencialmente de los tratamientos que se están desarrollando; el Consorcio de Biomarcadores y Medidas de Resultados del Síndrome de Angelman (ABOM), que está dedicado a lograr un consenso sobre los puntos finales y biomarcadores, que son necesarios para medir con precisión el efecto de un fármaco en los pacientes en ensayos clínicos.

Y la joya de la corona del Pilar 4:

En qué lugar de este camino se encuentra FAST LatAm?

Tal como se visibiliza, FAST, ha desempeñado un papel crucial a nivel mundial en la búsqueda de terapias genéticas para abordar el Síndrome de Angelman. Su enfoque multidisciplinario, con la colaboración de científicos, de universidades e industrias farmacéuticas, demuestra un compromiso sólido hacia la investigación y el desarrollo de tratamientos.

En el contexto de Latinoamérica, se presentan desafíos únicos en relación con la implementación de terapias genéticas. Estos desafíos incluyen la accesibilidad a la tecnología y la información, así como la necesidad de construir infraestructuras sólidas para llevar a cabo ensayos clínicos y tratamientos innovadores. La disparidad en los recursos y la conciencia sobre las enfermedades genéticas también plantea obstáculos en la región.

Es esencial abordar estos desafíos a través de colaboraciones internacionales y la creación de redes que permitan compartir conocimientos y recursos. Además, la sensibilización y la educación son fundamentales para fomentar la participación de las comunidades latinoamericanas en investigaciones genéticas y terapias innovadoras.

En última instancia, el trabajo de FAST y otras organizaciones similares es crucial para abrir camino a la esperanza y la posibilidad de tratamientos efectivos en todo el mundo, incluyendo Latinoamérica, donde la solidaridad y el apoyo pueden marcar la diferencia en la vida de aquellos afectados por el Síndrome de Angelman.

La Historia de GTX:

Esperanza de una Cura

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Esperanza de una Cura

¿Por qué y cómo creemos que puede ser tratado y eventualmente curado?

En abril de 2003, el Proyecto Genoma Humano, el esfuerzo biológico colaborativo más grande del mundo, produjo una secuencia que representaba más del 90% del genoma humano. El objetivo del proyecto era identificar los 30,000 genes aproximados que componen el genoma humano, y luego mapearlos y secuenciarlos.

El “genoma” de cada individuo es único, por lo que para cartografiar el “genoma humano” hubo que recoger muestras de un pequeño número de individuos y luego ensamblar los fragmentos para obtener una secuencia completa de cada uno de los 24 cromosomas humanos. Como resultado, el genoma humano final es un mosaico que no representa a ningún individuo.

Pero para muchos, incluidos nosotros, la importancia histórica del proyecto radica en el hecho de que la inmensa mayoría del genoma humano es el mismo en todos los seres humanos, lo que abrió una vía para conocer mejor las variantes genéticas de los genes que podrían causar enfermedades y, en última instancia, conceptualizar y diseñar cómo podrían sustituirse, corregirse o abordarse de otro modo.

Tener una copia sana pero silenciada del gen en cuestión (gen UBE3A), que es lo que ocurre en la mayoría de los casos del SA, significa que podría haber no una, sino dos formas potenciales de solucionarlo: la terapia de sustitución genética (arreglar la copia de la madre alterada) o la terapia de activación génica (anular el silenciamiento de la copia paterna sana).

Para generar tantas vías terapéuticas como sea posible, FAST invierte en subvenciones de investigación de alto riesgo y alta recompensa, que están dando resultados prometedores. Actualmente, hay cuatro ensayos clínicos en marcha, y esperamos que el año que viene se pongan en marcha aún más. Creemos que la cura del SA es posible. .

Los efectos de todos estos estudios e investigaciones, no se detendrá en nuestros propios límites: el gen que causa el síndrome de Angelman ha sido vinculado a varias otras enfermedades y trastornos genéticos relacionados con el aprendizaje y la memoria. Es así, como el trabajo realizado por las investigaciones del SA y los esfuerzos de FAST bien podría ser la puerta de entrada a terapias para otros trastornos que afectan las vidas de cientos de miles de personas en todo el mundo.

Tenemos la convicción de que el síndrome de Angelman puede curarse. Para aprender cómo está sucediendo esto, ve aquí.(Link ruta a la cura)

Entender la Genética del SA

Los seres humanos tienen 23 pares de cromosomas. El SA es causado por una reducción severa en la expresión de un gen en el cromosoma 15.

Características y Síntomas

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Características y Síntomas

Muchas de las características típicas del Síndrome de Angelman (SA) no son evidentes al nacer. Sin embargo, algunos individuos con SA pueden experimentar dificultades en la alimentación y la lactancia desde la infancia. Los retrasos más notorios en el desarrollo generalmente son evidentes alrededor de los 6-12 meses de edad. Es importante tener en cuenta que el síndrome de Angelman es un desorden de espectro, por lo que no todos los individuos muestran las mismas características o preferencias conductuales.

Hallazgos típicamente presentes en individuos con SA:

  • Historial prenatal y de nacimiento normal, circunferencia cefálica normal al nacer, sin defectos de nacimiento importantes.
  • Perfiles metabólicos, hematológicos y químicos normales en laboratorios.
  • Cerebro estructuralmente normal según resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada, aunque se puede observar leve atrofia cortical o desmielinización.
  • Retraso en el logro de hitos del desarrollo sin regresión (pérdida de habilidades) a los 6-12 meses.
  • Serio impedimento del habla, con un uso mínimo o nulo de palabras; las habilidades de lenguaje receptivo (por ejemplo, seguir instrucciones) y las habilidades de comunicación no verbal (por ejemplo, usar gestos) a menudo son superiores a las habilidades de lenguaje expresivo.
  • Trastorno del movimiento o del equilibrio, generalmente ataxia de la marcha y/o movimientos temblorosos de las extremidades.
  • Singularidades conductuales, incluyendo cualquier combinación de risa/sonrisa frecuente, comportamiento aparentemente feliz, excitabilidad, a menudo con movimientos de aleteo de las manos, comportamiento hipermotor y corta atención.


Hallazgos adicionales comunes:

  • Retraso en el crecimiento o crecimiento desproporcionadamente lento de  la circunferencia cefálica.
  • Electroencefalograma (EEG) anormal, con un patrón característico de ondas de gran amplitud y picos lentos.
  • Convulsiones, generalmente que comienzan antes de los 3 años.
  • Trastornos de succión/tragado.
  • Hipotonía muscular durante la infancia.
  • Comportamientos excesivos de masticación/colocación en la boca, incluyendo objetos no comestibles.
  • Estrabismo.
  • Piel hipopigmentada, color de cabello y ojos claros (en comparación con la familia); solo se observa en aquellos con deleción.Marcha con base amplia y tobillos hacia afuera.
  • Ciclos de sueño-vigilia anormales y sueño interrumpido.
  • Atracción/fascinación por el agua.
  • Escoliosis.
  • Estreñimiento.

Deleción

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Deleción

Deleción (65-75% de los casos)

Una deleción elimina la expresión normal del gen UBE3A en individuos con SA. La mayoría de los casos de SA son causados por deleciones en la copia materna del Cromosoma 15.

Las personas con SA debido a deleciones, no solo carecen del gen UBE3A, sino que las deleciones abarcan unos 8-12+ genes cercanos. Esto implica una pérdida de 5-6 MILLONES de pares de bases de ADN en el alelo materno. Son absolutamente nulos para UBE3A, pero tienen otros genes que también son haploinsuficientes (es decir que la presencia de una sola copia funcional del gen no es suficiente para mantener una función normal)  lo que contribuye adicionalmente a la inhibición tónica, a las convulsiones, al color más claro, entre otras. En conjunto, esto hace que las características de aquellas personas con SA debido a una deleción sean generalmente algo más severas en comparación con  los otros tres genotipos, menos comunes.

Una deleción elimina la expresión normal de este gen en individuos con SA.

Todas las empresas farmacéuticas en espacio del síndrome de Angelman han declarado que desean contar con el grupo más consistente para las fases más tempranas de los ensayos clínicos (Fase 1/2), y en muchos casos desean comenzar con los más afectados.

Generalmente se consideran a aquellas personas con deleciones. Los 4 ensayos clínicos actuales en marcha están reclutando pacientes con deleciones de SA. Visita esta página